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审核：复旦大学从属华山病院 李益明 素养
肥美是一种慢性的、易复发且进行性发展的疾病，可导致疾病、2型糖尿病及代谢功能羁系辩论脂肪性肝病（MASLD）等严重的健康后果[1]。
在2015年至2019年间，中国成东谈主的超重和肥美患病率已飞腾至50%以上[1]，展望到2030 年这一数字将达到70.5％（大要6.1亿东谈主）[2]。面对如斯雄壮的东谈主群，临床紧迫需要能有用改善患者健康结局的永恒体重料理战术。在此布景下，胰高血糖素样肽-1受体欢乐剂（GLP-1RA）手脚代谢疾病的要害治愈时代，其研发与迭代已成为满足这一临床需求的关节[1-4]。
GLP-1RA不错模拟体内自然的GLP-1作用——GLP-1R激活产生包括裁汰下丘脑食欲调控、调度犒赏系统戒指进食步履、延缓胃排空等效应，从而证实减重作用 [2]，被《肥美患者的永恒体重料理及药物临床诓骗指南（2024版）》推选用于肥美的治愈[2]。GLP-1RA不错模拟体内自然的GLP-1作用——GLP-1R激活产生包括裁汰下丘脑食欲调控、调度犒赏系统戒指进食步履、延缓胃排空等效应，从而证实减重作用 [2]，被《肥美患者的永恒体重料理及药物临床诓骗指南（2024版）》推选用于肥美的治愈[2]。
但是，在这类传统率疗式样中存在一个关节的机制难点：这类药物在激活受体时，会同期激活环磷酸腺苷（cAMP）和 β－遏制卵白（β-arrestin）这两条通路。其中，β－遏制卵白的召募可能会导致受体脱敏，这在一定进程上可能会对药物的长效减重与降糖疗效产生影响[1]。
图 1 单靶点GLP-1RA机制
这就好比开车的时候，在踩 cAMP 「油门」时，也同期踩下了 β-arrestin「刹车」系统，末端了 cAMP 信号的捏续时期。
王者荣耀下注平台(中国)官网因此，频年来，GLP-1RA药物研发履历了捏续的升级 [1-3]。
图 2 GLP-1RA药物研发升级[1-3]
升级式样1——多靶点GLP-1RA：多通路协同，能否进步减重幅度？
针对单靶点药物在疗效进步上濒临的机制末端，多靶点GLP-1RA成为一种可行的责罚决策。这类药物的机制在于同期激活GLP-1受体和其他受体。比如，GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双受体欢乐剂、GLP-1/GCG（胰高血糖素）双受体欢乐剂，以及纠合了GLP-1、GIP和GCG的三受体欢乐剂[5，6]。
为什么引入GIP？
GIP受体（GIPR）激活后，既可产生与GLP-1受体激活相似的生物学效应，包括核心食欲遏制、进步外周胰岛素明锐性等，还可作用于脂肪组织，调控脂质储存与脂肪领悟[2]。
但是，该靶点组合也存在明确的药理学局限性[7]：偏向性GLP-1RA，对 βarrestin 的招募成果极低，但手脚非偏向性 GIP 受体欢乐剂却可已矣 βarrestin 的彻底招募，信号情状相反大；另外GIP受体激活对合座代谢改善的践诺孝敬现在仍未被彻底请问，存在一定的学术争议。
为什么引入GCG？
GCG 是一种由胰岛 α 细胞合成并分泌的多肽类激素，可平直作用于肝脏，促进糖原领悟与糖异生，还能通过激活脂肪酶促进脂肪领悟及脂肪酸氧化，有益于加多能量消费。GCG 与 GLP-1 可协同减少食品摄入、进步能量消费，同期 GLP-1 还可均衡 GCG 所激勉的血糖升高效应[2]。
但引入GCG靶点相通伴跟着局限性与风险，隧谈的GCGR调度可能会激勉血压升高、α 细胞增生、肝脏卓绝以及脂质代谢转换等反作用[6]。临床接洽发现，2026FIFA世界杯中国比分网这类靶点引入也可能对心率产生影响[8]。
综上，多重靶点的纠合可能加多了受体调度的复杂性[1]，其部分靶点仍存在潜在反作用等局限性[6，8]，这些问题也对三受体欢乐剂的永恒使用建议挑战。于是，部分接洽东谈主员启动和顺对受体卑劣信号的采选性调度。
升级式样2——偏向型 GLP-1RA：精确调控信号通路，重塑长效料理
除了加多靶点的优化式样外，频年来，偏向欢乐剂渐渐受到新药研发者的和顺，过程微调的欢乐剂有可能会改善现存疗法[9]。
现在上市或在研的偏向型GLP-1RA包括 Ecnoglutide、Orforglipron、GSBR1290、SAL0112、DD202114 等[9]，均以优先激活G卵白/cAMP信号、减少或不召募βarrestin为核心特征，成为下一代GLP1RA药物最要害的发展标的与出路之一[9]。
偏向型欢乐指的是什么？
新一代偏向型 GLP-1RA 基于2012 年诺贝尔化学奖——G 卵白偶联受体（GPCR）结构与功能接洽的长远意会[4，10]，与传统 GLP-1RA 的核心差别在于，受体卑劣信号激活情状不同：
药物在纠合GLP-1受体后，采选性地优先激活G卵白并促进环磷酸腺苷（cAMP）的生成，同期减少β－遏制卵白（β-arrestin）的召募[11]。
由于β-遏制卵白是介导受体脱敏和内化的关节分子，这种“信号偏向”约略减少GLP-1受体的内化与降解，使受体能捏续停留在细胞名义，已矣更万古期的信号传导[11]。
图 3 新一代偏向型 GLP-1RA药物机制
上风-1: 与 GLP-1 受体的纠合亲和力更佳
体外实验清楚，偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽与东谈主 GLP-1 受体的纠合亲和力（Kd 值）瑕瑜偏向型药物的 10 倍[11]。这一机制奠定了埃诺格鲁肽 Ⅲ 期SLIMMER 临床接洽展现出高比例减重、代谢详尽获益疗效的基础[1]。
上风-2: 可能幸免疗效衰减
此外，这一强化疗效通路、弱化末端通路的「偏向型欢乐」预备，如同总计精确的「智能驾驶」教唆，使得埃诺格鲁肽约略万古期捏续激活 cAMP 信号通路，油门（cAMP）捏续作用，减少「刹车」β-arrestin 通路触发导致的「延缓」，已矣幸免疗效衰减[11]，从机制上撑捏了其在 Ⅲ 期SLIMMER 临床接洽中发达出的 48 周捏续减重未达平台期的长效特征[1]。
小结
从单靶点、多靶点到偏向型GLP-1RA的演进，反馈了医学限制在克服受体脱敏与进步永恒疗效方面的不断探索。
这些基于机制与未满足临床需求的药理学迭代，正迟缓丰富现存的扰乱时代，为超重、肥美及辩论代谢疾病的法子化料理提供了多元化的科学用具。
审核内行
李益明 素养
复旦大学从属华山病院内分泌科主任
中华医学会糖尿病学分会常委
中华医学会糖尿病学分会糖尿病神经并发症学组组长
中国大夫协会内分泌代谢科大夫分会委员
上海市康复协会糖尿病分会主任委员
上海市医学会内分泌分会副主任委员
上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员
上海市中西医纠合学会内分泌专委会副主任委员
主要的临床和科研标的为神经内分泌疾病、糖尿病精神病变和肥美胰岛素对抗
承担国度科技翻新2030 要害神态、国度要害新药创制和国当然等各级各样课题21项，发表SCI论文120余篇
参考文件：
1.Ji L， Gao L， et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.
2.中华医学会内分泌学分会. 肥美患者的永恒体重料理及药物临床诓骗指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2024， 40(07): 545-564.
3.Gorgojo-Martínez JJ， Mezquita-Raya P， Carretero-Gómez J， et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.
4.Liu S， Anderson PJ， Rajagopal S， Lefkowitz RJ， Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.
5.He Y， Mi N， Cheng Z， et al. Efficacy and safety of cAMP-biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide versus dulaglutide in patients with type 2 diabetes and elevated glucose concentrations on metformin monotherapy (EECOH-2): a 52-week， multicentre， open-label， non-inferiority， randomised， phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online August 22， 2025
6.Liu L， Rashid M， Wess J. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.
7.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.
8.Ji L， Jiang H， Bi Y， et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J]. The New England Journal of Medicine， 2025， 392(22): 2215-2225.
9.张鑫怡，王天悯，陈寅波，等.小分子胰高血糖素样肽 - 1 受体欢乐剂的接洽进展 [J]. 中国新药杂志，2025， 34 (12)
10. The Nobel Prize in Chemistry 2012. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2026. Thu. 26 Feb 2026.
11. Guo W， et al. Discovery of ecnoglutide - A novel， long-acting， cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.
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到期日：2028-5-19
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